諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀：生物鐘背后分子機(jī)制

據(jù)國外媒體報(bào)道，瑞典卡洛琳醫(yī)學(xué)院決定，將2017年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予：Jeffrey C。 Hall， Michael Rosbash以及Michael W。 Young三位美國科學(xué)家，以表彰他們在“控制晝夜節(jié)律的分子機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”。

基本概述

地球上生物的生活節(jié)奏是與地球的自轉(zhuǎn)相適應(yīng)的。很多年之前我們就已經(jīng)知道，生命包括人類的體內(nèi)都存在一種生物鐘，能夠幫助我們感知并適應(yīng)晝夜的節(jié)奏變化。但這一機(jī)制究竟是如何發(fā)揮作用的?杰弗里·霍爾（Jeffrey C。 Hall），邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）以及邁克爾·楊（Michael W。 Young）揭示了我們生物鐘的秘密并闡明其內(nèi)在工作機(jī)制。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了為何植物、動(dòng)物和人類能夠適應(yīng)這種節(jié)律，從而與地球的運(yùn)動(dòng)規(guī)律相適應(yīng)。

利用果蠅作為模型，今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主成功地分離出一種控制生物正常晝夜節(jié)律的基因。他們的研究顯示這一基因會(huì)讓一種蛋白質(zhì)在夜晚期間在細(xì)胞內(nèi)積累，并在白天分解。隨后，他們成功識(shí)別出組成這一機(jī)制的另一種蛋白質(zhì)，從而揭示出細(xì)胞內(nèi)部控制生物鐘的內(nèi)在機(jī)制。我們現(xiàn)在知道，各種多細(xì)胞生物體內(nèi)的生物鐘基本都遵循相同的原理，包括人類。

我們的內(nèi)部生物鐘能夠以非常高的精度調(diào)節(jié)我們的生理活動(dòng)，使其與一天中不斷變化的外部環(huán)境相適應(yīng)。這一生物鐘機(jī)制調(diào)節(jié)我們的各種功能，包括行為，荷爾蒙分泌水平，睡眠，體溫以及新陳代謝等等。一旦外部環(huán)境與我們體內(nèi)的生物鐘之間的同步出現(xiàn)紊亂，我們的身體健康就有可能發(fā)生問題。比如當(dāng)我們跨越時(shí)區(qū)做長途旅行，我們會(huì)經(jīng)歷“倒時(shí)差”。同時(shí)，有證據(jù)表明現(xiàn)代生活方式導(dǎo)致我們與內(nèi)在生物鐘之間的節(jié)奏失調(diào)可能與不斷增加的各類疾病有關(guān)。

我們的內(nèi)部時(shí)鐘

大部分活著的生命體都能夠感知并適應(yīng)環(huán)境中的晝夜變化。在18世紀(jì)，天文學(xué)家讓·德梅朗（Jean Jacques d‘Ortous de Mairan）對(duì)含羞草進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)它們的葉片會(huì)在白天朝向太陽打開，而到傍晚則會(huì)閉合起來。他很好奇，如果將含羞草置于一個(gè)完全黑暗的環(huán)境下將會(huì)怎樣?實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，即便被放進(jìn)了完全隔絕的環(huán)境下，含羞草依舊保持其正常的晝夜活動(dòng)節(jié)奏，植物似乎擁有自己的內(nèi)部時(shí)鐘。

內(nèi)部生物鐘。上半部分：含羞草的葉片會(huì)在白天朝向太陽展開，而在傍晚則閉合。天文學(xué)家讓·德梅朗將含羞草置于一個(gè)完全黑暗的環(huán)境下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即便被放進(jìn)了完全隔絕的環(huán)境下，含羞草依舊保持其正常的晝夜活動(dòng)節(jié)奏

其他研究人員發(fā)現(xiàn)，不僅僅是植物，動(dòng)物與人類同樣擁有內(nèi)部時(shí)鐘幫助他們調(diào)節(jié)生理活動(dòng)以適應(yīng)晝夜變化。這種調(diào)節(jié)機(jī)制被稱為“晝夜節(jié)律”，其源自拉丁文中的“circa”一詞，意為“周期”以及“dies”，意為“一天”。但我們的內(nèi)部時(shí)鐘究竟如何起作用?這一點(diǎn)仍然是個(gè)謎團(tuán)。

內(nèi)部時(shí)鐘基因的識(shí)別

到了上世紀(jì)1970年代，塞莫爾·本澤爾（Seymour Benzer）和他的學(xué)生羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）想要知道是否可能找出控制了果蠅晝夜節(jié)律的基因。他們發(fā)現(xiàn)，一種未知基因的突變會(huì)打破果蠅的正常晝夜節(jié)律。他們將這一基因稱作“節(jié)律基因”。但這一基因如何能夠影響晝夜節(jié)律呢?

今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者們同樣從事果蠅研究，他們正是致力于弄清這種機(jī)制是如何發(fā)生作用的。在1984年，杰弗里·霍爾以及邁克爾·羅斯巴什在美國波士頓的布蘭迪斯大學(xué)緊密協(xié)作，成功分離出節(jié)律基因。他們兩人隨后發(fā)現(xiàn)一種受到晝夜節(jié)律控制的特殊蛋白質(zhì)“PER”，其會(huì)在夜晚積累并在白天降解。因此，也就是說，PER蛋白質(zhì)的水平存在24小時(shí)的周期性起伏，與晝夜節(jié)律相一致。

一種自我調(diào)節(jié)的時(shí)鐘機(jī)制

接下來的一項(xiàng)關(guān)鍵目標(biāo)是要理解這種晝夜周期的蛋白質(zhì)濃度起伏是如何被產(chǎn)生并維持的?杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什做了一個(gè)假設(shè)，假設(shè)PER蛋白質(zhì)的作用是抑制節(jié)律基因的活動(dòng)。他們設(shè)想，通過一條抑制反饋回路，PER蛋白質(zhì)就能夠阻止其自身的合成，從而在一個(gè)連續(xù)的晝夜周期中形成節(jié)律。

經(jīng)過簡化的圖示，顯示的是節(jié)律基因的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。本圖展示的是24小時(shí)周期內(nèi)發(fā)生的一系列不同事件